制度监管下的放射性药物研制—— 在斯坦福医院制备放射性药物的感想
2014年11月，我在医院的支持下，有幸来到斯坦福大学Radiology Department的Cheng’s Lab进行访问学习。这段学习期间，我对Prof Cheng实验室里先进的设备、Prof Cheng 渊博的知识与领先的思维理念而惊叹。这里的实验核医学的手段、方法、设备、理念及临床转化的系列工作，以及斯坦福药学院的金字招牌，当之无愧是全球顶尖的研究机构。这里已有的、正在进行的以及将要开展的研究有望引领全球研究方向。
除了令我叹为观止的科学研究之外，我有幸在斯坦福参加了一个有Prof Cheng 和Prof Chin共同合作开展的，前列腺癌靶向药物68Ga-PSMA放射性药物实验制备、药物前体的监测、药物质量控制、药物质量检测、制药人的资质认定、及临床患者使用的全过程。其药物制备过程中的制度之完善、制药人行事之缜密、设备之先进、追溯机制之完整、提供临床使用的放射性药物质控之严格，让我感到，中国的临床放射性药物方面要达到这样先进的水平，还是需要核医学同仁特别是药物制备者付出更多努力的。在此，我将所见、所闻、所感、一一论述。
68Ga-PSMA为欧洲Afshar-Oromieh团队发展出来的一种新型前列腺癌特异性诊断试剂，迄今为止，其已经应用于超过1千例前列腺癌患者的PET/CT使用，并且已经进行了超过100例的PET/MRI的研究。大宗样本研究表明，该探针对前列腺癌的检出率高达82.8%。免疫组化分析表明，PET显像区域与PSMA真实表达区域一致，非PSMA表达区域几乎无摄取。并且，随着患者体内PSA表达水平的提高，该探针的检出率增加。68Ga-PSMA分子探针有望在前列腺癌复发和转移病灶的检测中将带来深远的影响。该探针的研究同时被2015年JNM评为“明星分子”。
2015年3月，68Ga-PSMA的临床前研究工作被提上日程。进入到斯坦福医院核医学科的实验室进行临床前实验工作。由于我在北京肿瘤医院进行了68Ga-DOTA-TATE药物的开发，并提供了超过150例药物临床研究工作。并且进入斯坦福身份是Visiting Assistant Professor，能够在斯坦福进行所有相关工作的资质。所以，有幸并且能够有资质且无差别地和这边的制药人一起参加本项工作。直至后来，能够标记并签发可供斯坦福 Hospital患者使用的的68Ga-PSMA。
高度利用的先进设备
毋容置疑，斯坦福大学由Prof. Sam Gambhir掌管的Department of Radiology是具有全世界最先进的核医学研究设备的研究机构之一。所以，斯坦福 Hospital 具有最先进的设备便是很正常的事情了。我也算参观过许多核医学科，一般而言都会有非常正式且专业加速器及配套的达到GMP标准的热室。但是，很少见到能够达到GMP标准的Ga-68标记热室。这里三套达到GMP标准的Ga-68标记热室。为了最大程度发挥热室的利用度，一个热室里配有两套标记模块，并且分别是Ga-68标记模块和Cu-64标记模块。
核医学科位于斯坦福的二楼，采光较好。而Ga-68（包括Cu-64及其它核素）放射性标记间位于核医学科内部，面积大概有200平左右。有两个需要授权的自动门可以进出。并未明确标示其用途（实际上一个是制药人员进出的门，另外一个是运输放射性药物进入的门）。
令我感到惊叹的是，这里所使用的化学试剂，包括高纯水或者氯化钠，都会在试剂瓶上再贴上一层标签纸，上面明确写了使用者名字，打开日期，到期日期（一般试剂是开瓶之后3-12个月的有效期）。试剂到期之后，将会停止使用，并且移出本实验室（这些试剂将会被转移至供科研使用）。
丰富的SOP
Documented Standard Operating Procedures (SOP)是斯坦福医院能够高效进行放射性药物制备的关键因素之一。所有的溶液配制，设备使用，已成方法的建立都是有文件可以依据的。比如：饱和氯化钠溶液的配制，0.1 M HCl的配制，0.1 pH 5.5醋酸钠溶液的配制，都在一个专门文件夹里可以查阅得到。且每一个放射性药物的制备，都对应一个文件夹，其中涉及药物配制的所有资料（甚至药品摆放的位置）。看起来似乎有些费时、费力。实际上，这有效地提高了药物制备的效率，使得每一位经过培训的人员可以很快了解该标记过程中可能需要的所有材料，当有试剂用完或者过期的时候，能够很快获得正确的试剂配制方法。
在放射性药物制备过程中，也有对应的一套标准流程。尽管标记过程是自动化的，每次合成之后，会将计算机所使用的程序打印出来，并留档。以保证其作为SOP的一部分。
在对放射性药物质量控制的过程，更是SOP流程中最重要的部分，总共有包括：视觉测试、pH 测试、Radio-HPLC放化纯度测试、Radio-TLC放化纯度测试、比活度测试、放射性活度测试、有机物残留测试、有效期测试、微孔滤膜完整性测定、内毒素测试、核素半衰期测试、核素纯度测试、无菌无热源测试等13项常规测试。每次放射性药物的标记都需要完成这13项测试，并且存档。
因此，细致而全面的文件记载工作，以及对相关查阅人员的授权，有效地提高了这里的工作效率。并且，由于整个文件的内容较多，所以有的步骤都是简单的步骤，但是综合起来就能够做出较为独特的效果，能够避免不相干人员对标记流程未经授权的拍照复制。
药物提供者需要严格的培训
在放射性药物制备过程中出的任何问题，归根结底，终究会是人的问题。在斯坦福 ，除了有先进的设备、严格的制度管理之外，对人的培训更是精益求精。在68Ga-PSMA制备达到预定标记产率之后，准备使用到患者之前，需要对制药人员进行连续3次的资格认证（ validation），该认证没有第三方的监督，但是制药人员需要提供对药物检测的13项测试结果（包括所有详细的数据分析）、放射性药物标记过程之前所有前体药物及仪器设备的认定数据、放射性标记过程中计算机控制系统所产生的数据（Batch Report）等资料，并且需要PI的签字。这三次validation需要连续完成，三次中如果有任何一次的任何一项结果不通过，则三次的结果完全作废。需要重新进行新的三次的认定。
从另外一个方面来说，制药人本身并不需要对药物使用出现的问题负任何的责任。只要他在制备过程中符合SOP的所有流程、13项质量控制未见任何异常、仪器使用正常并且保留所有过程的数据。
既然关键的问题是人的问题，这样以严格的制度保证了制药人员在标记过程中整个过程可追溯，也是对制药人员本身的保护。制药人员不需要为药物在患者体内出现的任何不良反应负任何的责任。核医学科也不需要对患者的不良反应负责。
严密追溯机制
在斯坦福医院核医学科，有专门存放文件的场所。以最多可以追溯5年之前，一次放射药物的合成。其中关键因素，包括制药人员的名字及签字、药物前体及相关所有化学试剂的有效期（包括前体生产商、生产批次）、制药过程之中溶剂的配制方法、药物生产过程中计算机的操作程序、药物合成之后的质量控制、药物在患者的使用剂量等。这些记录不需要上报给任何单位或者组织，只是存档。
倘若某位患者在使用药物过程中（或怀疑是由于放射性药物）产生了不良反应，相关人员会第一时间来调取合成放射性药物的相关记录。倘若有一项记录的缺失或者被认为有篡改的行为，相关人员会在告知PI的同时，会联系 EH&S以及FDA，暂停中心的所有放射性药物提供资质。并逐项检查与本放射性药物相关的所有批次的文档。这将会有更多的部门涉足，这个事件将会变得尤其复杂（不良反应未必是放射性药物造成）。倘若所有的记录都符合规范，相关人员完成一次例行的记录即可。
因此，在这里，严密的追述机制并不给制药人员带来的繁重条条框框的制约，而是将这些应该规范的事情，作为一个整体，使得整个团队都非常重视。并且，给临床试验患者带来最好的保证。即使最坏的情况发生，按照既定要求生产的制药人员也无需承担任何连带责任。
完善的制度、先进的设备、严格训练的研究人员，就是这些因素紧密结合在一起，将斯坦福医院打造成了一个世界闻名的医院。北京大学肿瘤医院在业内现在已经享有良好的声誉，期待在今后的时间里，能够将所见、所闻还有对制度的遵守融入到日常的医疗过程之中。
斯坦福大学医院简介：
斯坦福大学医学中心为全美乃至全球的病患提供各领域各类一般和复杂疾病的诊疗救治，以及紧急护理，特色专科包括肝脏移植、癌症诊断治疗、心血管内科及外科手术，以及在世界上远负盛名的神经临床专科。斯坦福大学医学中心医院的肿瘤研究所（斯坦福 Cancer Institute，SCI）是NCI指定肿瘤研究所，同时也是美国国立综合癌症网络（NCCN）创始成员之一。研究所在何杰金氏病的化疗及放疗技术方面，能显著提高患者的治疗效果。病人在斯坦福大学医学中心可以得到最先进的抗癌治疗，包括最新的放疗方案、化疗药物、用单克隆抗体和手术治疗各种淋巴瘤的技术等。