雷锦誌：用数学思路解读癌症

来源：科技日报 2015-9-1 马爱平

　　工作中，作为一名系统生物学科研工作者，他注重将科研落到了实处。生活中，作为一名博士生导师，他注重学生能力的培养。“综合型人才的缺乏，难以找到好的合作伙伴是系统生物学发展的一个瓶颈。”雷锦誌说，学科之间的密切合作是做好计算生物学的基础。

　　作为大学研究人员，暑假通常是最忙碌的。他三周以前刚刚结束美国加州大学尔湾分校的访问回到北京。在美国短短一个半月的访问期间，他与合作者就干细胞分化的分子机制和胚胎重编程等问题进行合作研究。回到国内以后他陆续参加学术会议、指导学生研究工作、修改研究论文、同时还在坚持一线的研究工作。

　　“我从小就喜欢数学。后来受到林家翘先生的影响，开始对生物感兴趣。我的科研分为两个阶段。以前是数学，进入清华大学周培源应用数学研究中心后，是生物。”

　　他曾希望成为一名数学家，他毕业于北京航空航天大学应用数学专业，曾应用莫泽尔扭转定理给出了一维拉格朗日系统在周期激励下周期解的稳定性判据；建立了二阶多项式系统的微分伽罗华理论和可积性判据；对线性时滞随机微分方程解的H无穷性质进行开创性的研究并且给出了特征函数的明确定义……

　　然而，他却于10几年前毅然转向新兴的系统生物学领域的研究工作。他就是清华大学周培源应用数学研究中心副研究员、博士生导师雷锦誌。

从数学到生物

　　“二十世纪的应用数学研究物理，二十一世纪的应用数学应该研究生物。”雷锦誌清晰地记得林家翘先生的话语。

　　2002年，清华大学周培源应用数学研究中心（以下简称“中心”）成立，林家翘是中心的名誉主任。2003年，雷锦誌通过面试，正式成为中心的一员。

　　“最初选择北京航空航天大学应用数学专业，是因为我曾在一本科普杂志上看到一篇关于数学是怎么应用到飞机设计上的文章，我觉得这才是数学真正有用的地方。上大学时通过《自然科学中确定性问题的应用数学》这本书第一次知道林先生和他的工作。后来在一次学术报告会上受到林先生的影响，我开始对生物感兴趣。我的科研分为两个阶段，进入中心以前是数学，进入中心后是生物。” 雷锦誌说。

　　“复杂多变的生命现象背后也许存在简单的规律”。在科研工作中，雷锦誌与黄克孙教授合作建立了模拟蛋白质折叠的自避回归游走模型和并提出了被国际学者命名为Huang-Lei公式的具有普适意义的描述蛋白质结构弹性能量的唯象公式；对形态生成素浓度梯度的鲁棒性问题做了系统研究并从数学上阐明了在果蝇翅膀发育中非受体蛋白对调控鲁棒性的重要性，对调控果蝇翅膀发育过程中貌似多余的调控通路的作用给出了定量说明。

　　雷锦誌说，这就好比在飞机设计过程中，虽然伯努利原理可以解释飞机为什么可以在天空飞翔，但是为了飞机飞行的可靠性还需要增加很多控制措施。对生命过程鲁棒性的研究就是要揭开这些保证可靠性的控制措施的机理。

　　获得如此多的科研成就，雷锦誌的秘诀是“严谨性”，“这点是受了林先生的影响。为了向我解释科学的含义，林先生特意让我从字典找出science这个词，然后逐一细读其解释，还给我解释‘科学’与‘技术’的区别。生命是精细的，任何细节都要进行严谨的证明，做学问切忌‘拿来主义’。”林先生的科学理念影响了雷锦誌的一生。

致力于揭示生命背后的规律

　　“以前的生物学研究更多是依赖描述性的语言，而现在对实验结果的定量研究变得越来越重要。对这些实验数据进行解读和探索数据背后的内在规律成为生命科学研究中迫切需要解决的问题。”雷锦誌说。

　　为了充实国内造血系统动力学方面研究不足的情况，雷锦誌及其科研团队通过国家自然科学基金资助，开展对造血系统动力学分析与控制策略的研究。

　　针对该研究，他应用非线性动力学的理论和方法，研究描述造血系统调控机制的高维时滞非线性动力系统的复杂动力学行为，并结合动态血液病的临床治疗研究对非线性行为的控制策略。

　　随着该项目研究的逐渐深入，非线性动力学的推广、扩充和深入发展得到了进一步的推动，这将帮助人们更加系统地了解造血系统的复杂行为和在不同的参数激励下系统动力学行为的响应，为了解特定动态血液病的病理和设计合理可行的控制治疗方案建立理论基础，同时增进了解人体生命系统调控机制的动力学和控制策略，拓展仿生学在力学与控制中的应用。

　　“通过这些研究工作所揭示的造血系统动力学规律，在治疗相关疾病的时候就可以结合每个病人自身的生理条件和临床表现的动态过程对治疗过程进行个人定制，在合适的时间给予合适剂量的药物以达到最优的控制效果和降低治疗费用。”雷锦誌说。

用数学处理癌症问题

　　“早在2004年，Robert Weinberg就提出了‘用数学处理癌症问题’。”雷锦誌说，“用数学处理癌症是巨大的挑战也充满机会，除了从分子到组织行为等各层次建立相应的数学模型，还需要对不同尺度模型的整合。”

　　雷锦誌希望建立计算模型模拟急慢性髓性白血病的产生和发展过程的动力学。在认识到这对生命系统本身调控机制的认识、复杂系统可计算建模的建立、复杂模型的高效计算方法等难题的情况下，雷锦誌及其科研团队迎难而上首先建立并研究造血干细胞增殖与分化调控的随机动态规划模型。

　　项目中，他们将研究建立细胞内部基因调控网络与细胞间相互作用关系之间的关联；根据由随机动态规划模型所得到的细胞间调控关系的定量表示，并结合已有的调控关系通过逆向工程方法，建立细胞内基因调控网络；建立表观遗传调控关系与基因调控网络相互作用的量化模型。

　　“通过这样的研究工作有望把宏观的组织器官的生理功能与细胞内的微观基因表达与分子调控之间建立联系，可以帮助人们更好地了解宏观变化的微观机制。” 雷锦誌说。

　　雷锦誌团队的研究工作将不仅为复杂生物系统的可计算建模开创了新的建模思路，而且在生命科学领域通过对干细胞系统再生过程的研究，探索复杂多样的生物现象背后的一般性调控策略。

　　生命体是复杂的，而复杂的生命是漫长的自然选择的产物。雷锦誌认为，在漫长的自然选择过程中所遵循的基本原则是打开探索复杂生命的钥匙，这一基本原则可以贯穿于胚胎发育、组织功能进化、癌症发生等不同的生命过程中，也是他在研究工作中不断思考的科学问题。他希望借助于数学的定量与逻辑思维，可以帮助人们探索和了解这一基本原则。