沈建忠团队在《柳叶刀 传染病》杂志发表最新研究成果
本网讯 1月28日，柳叶刀—传染病杂志在线全文发表了我校动物医学院沈建忠院士团队与中山大学、浙江大学和英国卡迪夫大学等研究团队合作完成的最新研究论文“Clinical associations and molecular epidemiology of mcr-1-positive Escherichia coli in patients and as normal human flora from China: an epidemiology and clinical study （临床病人和健康人群携带mcr-1基因大肠杆菌的分子流行病学及临床关联性研究）”。本成果是在沈建忠院士主持的973项目“畜禽重要病原菌耐药性的产生、传播与控制技术”支持下，在课题组首次发现质粒介导可转移黏菌素耐药基因mcr-1（研究成果已于2015年11月在Lancet Infectious Disease杂志全文在线发表，通讯作者为沈建忠院士、华南农业大学刘健华教授，共同第一作者为华南农业大学研究生刘艺云、我校汪洋教授）的基础上通过进一步研究取得的。本研究论文的通讯作者是沈建忠院士和英国卡迪夫大学Timothy R.Walsh教授，我校汪洋教授、中山大学田国宝教授、浙江大学张嵘主任技师和我校博士研究生沈应博为共同第一作者。
黏菌素是多肽类抗生素，有A、B、C、D、E五种，临床上主要使用黏菌素B（polymyxin B）和黏菌素E（colistin）治疗革兰氏阴性菌感染。上世纪50年代即已发现黏菌素具有强大的杀菌效力，但由于其肾毒性和神经毒性强而一度被禁用，直到上世纪90年代才又开始重新使用。近年来由于多重耐药肠杆菌科细菌（Multi-drug Resistant Enterobacteriaceae）的泛滥特别是越来越多的碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌（Carbapenem Resistant Enterobacteriaceae）的出现，给治疗这类细菌感染带来了极大挑战，而黏菌素作为治疗这类细菌感染的“最后一道防线”有着十分重要的临床意义。细菌主要通过染色体上的二元调控系统突变而导致黏菌素耐药，通过这种机制产生的黏菌素耐药性发展缓慢且不易传播。我们在前期研究中发现，畜禽源大肠杆菌携带的mcr-1基因可导致黏菌素耐药，且该基因位于质粒上，可在同种甚至不同种细菌之间传播。毫无疑问，这种耐药机制的出现将导致黏菌素耐药菌的快速出现与广泛流行，进而严重威胁此类细菌感染的临床上治疗。因此黏菌素耐药基因mcr-1的发现立即受到了全球学术界、新闻媒体和各国政府部门的高度关注与重视。通过对黏菌素作为饲料添加剂使用的风险评估，欧盟于2016年6月调高了畜禽使用黏菌素而导致耐药性产生传播的风险级别；我国农业部于2016年7月发布第2428号公告，决定从2017年4月起停止硫酸粘杆菌素用于动物促生长。
我国还未批准黏菌素用于人医临床，但调查发现，广州中山大学附属医院以及浙江大学第二附属医院的临床病人以及体检者体内均存在mcr-1阳性大肠杆菌，检出率分别为病人感染部位（76/5332=1.43%）、病人粪便（35/1199=2.9%）、体检者粪便（19/2923=0.7%）。比较两家医院受调查病人携带mcr-1阳性大肠杆菌和mcr-1阴性大肠杆菌的风险因子发现：病人感染部位检出mcr-1阳性大肠杆菌与患者性别（41.1% vs 63.2%，P=0.011）、患者是否免疫抑制（5.9% vs 14.5%，P=0.011）、患者住院前是否使用过抗生素（碳青霉烯类，8.9% vs 23.7%，P=0.002；氟喹诺酮类，18.7% vs 30.3%，P=0.017）之间有显著关联性；住院病人肠道定植mcr-1阳性大肠杆菌与体验前是否使用过抗生素（P<0.001）以及居住地是否靠近养殖场（P=0.03）之间有显著关联性。病人就诊后30天内，携带mcr-1阳性大肠杆菌感染造成的死亡率（11.8%）高于不携带mcr-1阳性大肠杆菌感染造成的死亡率（7.3%）。该发现表明抗生素的使用对于mcr-1阳性大肠杆菌的出现是一个关键因素。
药敏试验发现，相较于mcr-1阴性大肠杆菌，携带mcr-1阳性大肠杆菌对包括黏菌素在内的常用抗生素具有更高的耐药率，如阿莫西林-克拉维酸、头孢噻肟、头孢他定、头孢吡肟、庆大霉素、阿米卡星、厄他培南、磷霉素、呋喃妥因以及环丙沙星等（P<0.05），表明mcr-1更容易与其他耐药基因一起共存于大肠杆菌从而使其成为临床上难以治疗的“超级细菌”。研究发现，mcr-1基因在临床分离大肠杆菌中的转移成功率可达34.1%，其中有69.0%的菌株表现出很高的转移频率（10-1～10-3），表明mcr-1具有很强的传播、扩散力。研究还发现，无论是从广州还是杭州、临床病人还是体检者分离的mcr-1阳性菌株，总体表现出多样化的分子分型，表明临床上mcr-1阳性大肠杆菌感染暂无克隆爆发的可能性。
本研究论文较大规模地分析了mcr-1阳性大肠杆菌在临床病人及社区人群中的分子流行特征，确定了引起mcr-1阳性大肠杆菌传播的因素及其所导致的临床风险，为耐药性的风险评估与预防控制提供了重要的理论基础。