人才强校 | 动物医学院张国中教授和朱奎教授团队合作揭示条件致病菌感染的新机制
本网讯 3月19日，动物医学院相关科研团队联合在国际病原学领域权威学术期刊Plos Pathogens发表研究论文，题为“Resident bacteria contribute to opportunistic infections of the respiratory tract”。该研究以流行病学现况调查为切入点，揭示了共生菌促进呼吸系统条件致病菌感染的新机制。
细菌性感染严重威胁着人类和动物健康。畜牧生产中，病原菌持续性感染危害严重，尤其在减抗替抗政策实施后家禽中副鸡禽杆菌（Avibacterium paragallinarum）的感染呈现全国性流行，给养殖业造成巨大损失。临床细菌感染常呈现混合或继发感染的特点，但副鸡禽杆菌的感染机制及其与其他微生物的相互作用仍不清楚。前期研究中，朱奎教授所在的沈建忠院士团队分别从靶向病原菌与宿主细胞的角度探索了抗菌感染的新策略（Lancet Infect Dis, 2018, 18, 22; Nat Microbiol, 2020, 5, 1040；Adv Sci, 2020, 7, 1900840; Adv Sci, 2021, 8, 2001750）。张国中教授团队针对家禽主要呼吸道病原的致病机制开展了深入研究（J Virol, 2020, JVI.02103-20; J Virol, 2021, JVI.02447-20）。在该研究中，相关科研团队以行业问题为导向联合攻关，开展了针对副鸡禽杆菌的暴发和流行因素的风险分析，制定流行病学调查方案，通过现况调查和细菌分离鉴定发现一种呼吸道共生菌产色葡萄球菌（Staphylococcus chromogenes）与副鸡禽杆菌感染存在高度关联。然而，这种高度联系性是否存在生物学意义及其潜在致病机制有待阐明。
图1产色葡萄球菌与副鸡禽杆菌感染存在高度关联
为回答上述问题，首先作者通过体外试验发现包括产色葡萄球菌在内的多种葡萄球菌均可以直接为副鸡禽杆菌通过提供必要的生长因子烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+，辅酶I）来促进细菌存活（图1）。有意思的是，仅发现产色葡萄球菌对禽类高体温表现出了适应性。此外，还证明产色葡萄球菌在副猪嗜血杆菌的体外培养中表现了相似的生物学功能。这些研究结果表明共生菌增强呼吸道嗜血杆菌致病性可能具有普适性，为嗜血杆菌相关感染的治疗及防控提供了新思路。
图2 产色葡萄球菌通过直接提供NAD+来促进副鸡禽杆菌存活
为了进一步探明副鸡禽杆菌感染中NAD+的潜在累积途径，作者利用细菌细胞互作模型，发现呼吸道上皮细胞与巨噬细胞细胞外NAD+含量在细菌感染后均大幅提升，加速副鸡禽杆菌增殖（图2）。然而在相同条件下，单独培养宿主细胞的细胞外仅检测到很低水平的NAD+。深入研究发现产色葡萄球菌与副鸡禽杆菌不仅可以在细胞内存活，还可以激活真核细胞NAD+合成三条经典通路中的拯救途径。副鸡禽杆菌可以利用中间代谢产物烟酰胺单核苷酸（NMN）或者终产物NAD+。更为重要的是，产色葡萄球菌还可以破坏宿主细胞的细胞膜，促进细胞内NAD+的释放。最后，作者采用鸡上呼吸道感染模型，验证了产色葡萄球菌的定殖会增加呼吸道副鸡禽杆菌和产色葡萄球菌的细菌载量，导致感染症状恶化，而靶向产色葡萄球菌的抗菌治疗则可以有效减轻感染症状。
本研究以病原菌生理生化代谢特征为切入点，深入揭示了共生菌通过调节关键营养物的代谢促进条件致病菌感染（图3）。该研究不仅揭示了副鸡禽杆菌感染的新机制，还丰富了基于代谢调控的宿主导向抗菌策略，为防控细菌性感染提供了新思路。后继工作正围绕副鸡禽杆菌的高效治疗措施开展深入研究，同时优化现有的免疫程序及方案，为保障禽类养殖业的健康持续发展保驾护航。
图3 共生菌产色葡萄球菌促进病原菌副鸡禽杆菌感染示意图
中国农业大学动物医学院博士研究生吴逸璠和我校青年教师王永强博士为该论文的共同第一作者，入选我校人才培育发展支持计划的张国中教授与朱奎教授为共同通讯作者。该研究获得了国家重点研发计划（2018YFD0500106）和国家自然科学基金（31922083）的资助。