人才强校 | 沈建忠院士团队在AIEgens抗耐药菌机制上取得重要进展
本网讯 3月2日，动物医学院沈建忠院士团队在Advanced Science发表题为“Efficient killing of multidrug-resistant internalized bacteria by AIEgens in vivo”的研究论文。该研究揭示了一类新型小分子的抗菌作用机制，丰富了抗菌新靶点磷脂酰甘油的配体分子群，拓展了宿主细胞导向抗菌药物的开发策略，为治疗多药耐药病原菌感染提供新思路。（http://doi.org/10.1002/advs.202001750）
天下苦耐药久矣！为保障人类健康和畜牧业健康持续发展，开发高效的治疗方案和寻找新型抗菌药物或增效剂迫在眉睫。在前期研究中，沈院士团队发现细菌内膜固有的磷脂酰甘油（PG）是理想的抗菌靶点，设计并合成了靶向PG的广谱抗菌增效先导化合物SLAP-S25（Nature Microbiology，2020），为抗菌活性分子筛选和新型抗菌药物开发提供了新思路。如何获得更多靶向PG的配体分子成为新型抗菌药物研发的关键。聚集诱导发光剂（AIEgens）常具有很好的抗菌活性，但其作用机制尚不清楚。沈院士团队朱奎教授与香港科技大学、深圳大学唐本忠院士团队合作系统揭示 AIEgens单独抗菌作用的分子机制，选取作用于革兰阳性菌效果较好的TBPs（TBP-1和TBP-2）作为研究对象，发现TBPs靶向识别耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）细菌内膜的PG和双磷脂酰甘油（CL）（图1），诱导细菌体内产出大量活性氧（ROS），呈现快速杀菌活性，，且在通过耐药性连续诱导试验中未发现细菌对TBPs产生耐药性。这些结果表明TBPs是靶向PG的候选配体分子且不易产生耐药性，是研发新型抗菌药物较理想的先导化合物。
TBPs靶向识别细菌内膜的磷脂分子
沈院士团队前期发现低水平抗菌药物暴露会促进细菌入侵宿主细胞，增强抗菌药物的耐受性，诱导宿主细胞内化的细菌在胞内存活和持留，导致持续和反复感染，并提出宿主细胞介导抗菌药物耐受假说（Lancet Infectious Diseases，2018； Advanced Science，2020），为阐明抗菌药物治疗后病原菌扩散现象，优化现有抗菌药物使用，制定耐受菌的干预策略，根除或减少持续性感染提供新思路。本研究进一步探究了TBPs对胞内细菌的杀伤能力，发现TBPs呈现浓度依赖性地杀死胞内菌，促进线粒体ROS的释放，升高细胞内ROS水平，启动细胞自噬，清除胞内细菌（图2）。此外，TBP-1能够在溶酶体内累积，提高溶酶体内细菌的清除效率。小鼠腹膜炎感染模型表明TBPs能够显著地降低小鼠死亡率和脏器内的细菌载量。整体来说，TBPs对小鼠的腹膜炎模型具有很好的治疗效果，为治疗细胞内细菌的新型抗菌药物研发提供基础数据。
TBP-1增强自噬促进细胞内金黄色葡萄球菌的清除
综上所述，作者发现TBPs不仅对能够特异性地识别细菌细胞内膜的PG和CL，促进细菌ROS产生进而破坏细菌的膜结构来达到快速杀菌目的，还可以通过促进细胞自噬促进细胞内细菌的清除（图3）。该研究揭示了AIEgens抗菌作用的分子机制，丰富了宿主导向抗菌药物开发的药源分子，为新型AIEgens的分子设计提供理论指导。
TBPs抗菌示意图
中国农业大学动物医学院博士研究生刘飞和我校访问学者深圳大学李莹副研究员为该论文的共同第一作者，唐本忠院士与沈建忠院士团队的朱奎教授为共同通讯作者。本研究获得了国家重点研发计划（2017YFC1600305）、国家自然科学基金（31772796, 22005195）等项目资助。