《基因&发展》在线发表陈忠周、唐军研究成果（图文）

　　生物学院 供图　  　　

　　本网讯    日前，《基因&发展》（Genes & Development）在线发表我校生物学院教授陈忠周和动物医学院教授唐军的最新合作研究成果: 人E3泛素连接酶MDM2与核糖体蛋白RPL11形成复合物激活p53的分子机制。

　　p53蛋白被称作“基因组卫士”和“细胞守护者”，它在抑制肿瘤生成和发展方面发挥着重要作用。几乎所有类型肿瘤的发生都与抑癌基因p53的功能丧失有关，若能在肿瘤细胞中恢复p53的活性，则能达到治疗肿瘤的目的。因此，p53一直是肿瘤研究领域的一个热点。在正常情况下，p53蛋白会被泛素连接酶MDM2快速降解，以保证细胞能正常生长。当细胞受到有癌变倾向的刺激时，MDM2的活性受到抑制，从而使p53蛋白得以积累，发挥诱导细胞凋亡等抑癌功能。在该过程中，长期困扰人们的问题是“MDM2的中央区是如何在p53活化中发挥作用的？”。

　　在这篇论文中，研究者以人体泛素连接酶MDM2和核糖体蛋白为研究对象，克服该蛋白在溶液中出现多聚并易被降解等难题，利用同步辐射光源X射线采集衍射数据，首次解出MDM2-核糖体蛋白的复合物晶体结构。发现MDM2能够模拟28S核糖体RNA的构象，与核糖体蛋白L11中央区紧密结合，从而导致MDM2和L11发生结构改变，阻遏了MDM2 末端泛素连接酶结构域与p53的结合，进而使p53逃逸MDM2的降解而被激活。研究者进而用定点突变实验证明癌症患者体内RPL11和MDM2蛋白中关键性结合位点的氨基酸残基突变是导致肿瘤发生的原因。这一研究成果不仅解决了肿瘤研究领域的重要科学问题，发现了肿瘤发生的关键位点，还为新型抗癌药物分子的设计提供了重要的结构依据。

　　在核糖体合成受阻的状态下，而RPL11是人核糖体60S大亚基的重要组成成分，游离的RPL11会与MDM2结合，进而恢复p53的活性，则能达到预防肿瘤的目的。故本文同时为中国的传统医学中“辟谷”和“饥饿疗法”预防癌症提供了一定的科学依据。

　　生物学院生物化学与分子生物学系教授陈忠周和动物医学院基础兽医系生物医学研究室教授唐军为这篇论文的共同通讯作者。陈忠周实验室已在结构生物学研究领域发表了一系列高水平文章；唐军实验室主要从事比较肿瘤学的研究，并在“MDM2-p53”通路分子调控机制方面取得了系列研究成果，包括发现核糖体蛋白S26调控p53乙酰化（Oncogene,2014）等。这篇发表在Genes & Development上的论文是我校两位教授课题组经过6年的潜心合作，在p53的活化机制研究中取得的一个重要的研究进展。生物学院已毕业的博士郑江歌为本文第一作者，动物医学院在读博士生郎玥为本文第二作者。

　　该研究得到上海光源、中科院高能物理所和日本高能物理所晶体衍射线站工作人员的协助，科技部973计划和自然科学基金、农业生物技术国家重点实验室给予了资助。